Maria Mitchell wurde am 1. August 1818 in Nantucket, Massachusetts geboren. Sie wurde von ihrem Vater, William Mitchell, einem Amateurastronomen und Lehrer unterrichtet. Mathematik und Astronomie zu lernen war im frühen 19. Jahrhundert für Mädchen sehr ungewöhnlich, denn auch so genannte „höhere Töchter“ wurden zu jener Zeit nur in Hauswirtschaft und den schönen Künsten unterrichtet.

1847 entdeckte Maria Mitchell vom Observatorium ihres Vaters aus den später nach ihr benannten Mitchell-Kometen und bereits ein Jahr später, 1848 wurde sie als erste Frau in die American Academy of Arts and Sciences aufgenommen und 1850 in die American Association for the Advancement of Science. Maria Mitchell nutzte ihre Arbeit als Bibliothekarin um sich mit Hilfe der ihr anvertrauten Bücher weiter zu bilden und studierte Astronomie bei ihrem Vater, mit dem sie auch gemeinsam arbeitete. 1865 wurde Maria Mitchell als erste Frau zur Professorin für Astronomie am renommierten Vassar College ernannt. 1869 wurde sie – ebenfalls als erste Frau – in die American Philosophical Society berufen. Auch als Mathematikerin war Mitchell produktiv: Sie beschäftigte sich mit der fermatschen Vermutung und veröffentlichte eine Untersuchung über die Sophie-Germain-Primzahlen.

1875 wurde die engagierte Mitchell zur Präsidentin der 1873 von ihr gegründeten American Association for the Advancement of Women (AAW) gewählt. Bis 1888 war Mitchell Professorin am Vessar College. Daneben leitete sie den Wissenschaftsrat der AAW bis kurz vor ihrem Tod 1889 in Lynn, Massachusetts.

Neben ihren astronomischen Entdeckungen hat sich Maria Mitchell zeitlebens für mehr Frauen in den Naturwissenschaften eingesetzt. Sie kritisierte die Mittelmäßigkeit der Mehrheit ihrer männlichen Kollegen und betonte immer wieder, dass die Wissenschaft dringend der Fähigkeiten und des Wissens der Frauen bedürfe: „We especially need imagination in science. It is not all mathematics, nor all logic, but is somewhat beauty and poetry.“

Mitchell war eine der berühmtesten Wissenschaftlerinnen (Männer und Frauen) in den USA des 19. Jahrhunderts.

Mitchell galt als ausgezeichnete Professorin, die sich für ihre Studentinnen einsetzte und sie dabei unterstützte, wirklich gute Wissenschaftlerinnen zu werden, obwohl sie „nur“ Frauen waren. Sie legte großen Wert auf praktische Erfahrungen und machte sich immer wieder gerne über reine Theoretiker lustig, die all ihr Wissen aus Büchern hatten. Nach ihr konnte jemand, der gewisse Vorgänge nicht selbst beobachtet oder empirisch nachgewiesen hatte, niemals wirklich auf sein Wissen vertrauen. „Did you learn that from a book or did you observe it yourself?“ war ihre berühmteste Frage, mit der sie in die Annalen der US-amerikanischen Wissenschaft einging. Sie stellte diese Frage nicht nur ihren Studentinnen, sondern auch ihren Astronomen-Kollegen und machte sich damals bei diesen mehr als unbeliebt.